Trường Quốc Học được thành lập theo chỉ dụ của vua Thành Thái giao cho ông Ngô Đình Khả làm trưởng giáo và được Toàn quyền Đông Dương ký quyết định ngày 18 tháng 11 năm 1896. Trường đã đổi tên qua nhiều thời kỳ: École Primaire Supérieure (tức Trường Cao đẳng Tiểu học) nhưng thường gọi là Quốc Học (1896-1936), Trường Trung học Khải Định (1936-1954), Trường Trung học Ngô Đình Diệm (1955-1956), và được trở về với tên gốc vào năm 1956 cho đến nay. Tên lúc mới thành lập là "Pháp tự Quốc học Trường môn", đến nay vẫn còn bảng ghi tên đó được lưu tại nhà lưu niệm của trường. Quốc Học là trường Trung học đệ Nhất cấp đầu tiên ở Huế. Ngay từ lúc sáng lập, giáo trình được dạy bằng tiếng Việt cùng với tiếng Pháp.[1] Quốc Học được xây dựng trên nền của Dinh Thủy sư (nơi huấn luyện binh lính đường thủy của quân đội triều Nguyễn), ban đầu trường được xây dựng theo kiểu cũ, nhà tranh vách đất, tổng cộng có ba tòa nhà. Địa điểm của trường nằm xoay ra đường Jules Ferry (sau năm 1955 là đường Lê Lợi). Công trình kiến trúc được xây dựng theo kiểu Pháp vào đầu thế kỷ XX.

• Pháp tự Quốc học Đường (1896-1915?): Lúc mới lập, trường có tên là Pháp tự Quốc học Đường với mục đích giảng dạy tiếng Pháp, chữ Quốc ngữ và chữ Nho ở bậc tiểu học. Trưởng giáo đầu tiên tức hiệu trưởng là Ngô Đình Khả; phụ tá trưởng giáo là Nguyễn Văn Mại.
• Collège Quốc học (1915-1936): Khi chuyển thành trường trung học với bốn lớp đệ thất (lớp 6), đệ lục (lớp 7), đệ ngũ (lớp 8), và đệ tứ (lớp 9) thì trường cũng đổi tên thành Collège Quốc học.[2] Cũng vào thời điểm đó những tòa nhà dùng làm trường sở được xây cất lại bằng gạch ngói.[3]
• Lycée Khải Định (1936-1955): Năm 1936, trường mở rộng và thêm các lớp đệ Tam (lớp 10), đệ Nhị (lớp 11), và đệ Nhất (lớp 12) dưới tên Lycée Khải Định.[2]
• Trường Trung học Ngô Đình Diệm (1955-1956): Sang thời Đệ Nhất Cộng hòa Việt Nam, trường mang tên tổng thống Ngô Đình Diệm nhưng chỉ được một năm thì đổi lại tên cũ là Quốc Học nhân kỷ niệm 60 năm thành lập trường.